La exposición ambiental a ingredientes farmacéuticos activos (IFA) puede tener efectos negativos en  los ecosistemas y en la salud de los seres humanos.

La contaminación de los ríos del mundo por productos químicos medicinales es un problema mundial que
representa un riesgo que pondría en riesgo el objetivo de Desarrollo Sostenible de las Naciones Unidas programado para 2030.


Figura 1

Si bien numerosos estudios monitorean los IFA de los ríos, utilizan variados métodos analíticos, miden diferentes IFA e ignoran a un importante número de países.
Estos factores dificultan la cuantificación del problema desde una perspectiva mundial.
Además, la comparación de los datos existentes, generados para diferentes estudios/regiones/continentes, implica un desafío motivado por las grandes diferencias entre las metodologías analíticas empleadas.

El estudio en el que intervienen 104 países fue publicado por la revista Proceedings of the National Academy of Sciences* de Estados Unidos.
El trabajo evalúa a escala mundial la contaminación con IFA de 258 ríos del mundo cuyas influencias ambientales afectan a 471,4 millones de personas de 137 regiones geográficas.

Las muestras se obtuvieron en 1 052 ubicaciones de 104 países representantivos de todos los continentes y de 36 no estudiados previamente.

Las concentraciones acumuladas de AFI más altas se observaron en el África subsahariana, el sur de Asia y América del Sur.

Los sitios más contaminados se encontraban en países de ingresos bajos a medianos y se asociaron a áreas con mala infraestructura para el tratamiento de aguas residuales, desechos y fabricación de productos farmacéuticos.

Las concentraciones de al menos un IFA en el 25,7% de los sitios de muestreo fueron mayores que las consideradas seguras para los organismos acuáticos, o que son motivo de preocupación en términos de selección de resistencia a los antimicrobianos.

Los IFA detectados en más de la mitad de los sitios monitoreados fueron la carbamazepina, la metformina y la cafeína (un compuesto que también es producto de los estilos de vida).

Frecuencias y detecciones farmacéuticas
A nivel continental, se detectaron 4 IFA en sitios de muestreo en la Antártida, 21 en Oceanía, 35 en América del Sur, 39 en América del Norte, 41 en África, 45 en Europa y 48 en Asia.

Los cuatro IFA detectados en todos los continentes se consideraron compuestos de estilo de vida o AFI de venta libre: cafeína (estimulante y compuesto de estilo de vida), nicotina (ídem anterior), acetaminofén/paracetamol (analgésico) y cotinina (metabolito de un compuesto estimulante y de estilo de vida).

Se detectaron 14 IFA adicionales en todos los continentes excepto en la Antártida: atenolol (bloqueador β), carbamazepina (antiepiléptico), cetirizina (antihistamínico), citalopram (antidepresivo), desvenlafaxina (antidepresivo), fexofenadina (antihistamínico), gabapentina (anticonvulsivo), lidocaína (anestésico), metformina (antihiperglucemiante), naproxeno (antiinflamatorio), sitagliptina (antihiperglucemiante), temazepam (benzodiazepina para el tratamiento del insomnio), trimetoprima (antimicrobiano),

Ninguna muestra de agua contenía cloxacilina (antimicrobiano), difenhidramina (antihistamínico), miconazol (antimicrobiano), norfluoxetina (antidepresivo), oxazepam (benzodiazepina), oxitetraciclina (antimicrobiano), raloxifeno (tratamiento de la osteoporosis) y sertralina (antidepresivo).
La falta de detección de cloxacilina probablemente se deba a la inestabilidad hidrolítica de los betalactámicos en el entorno natural.
La ausencia de oxitetraciclina, miconazol y sertralina puede explicarse por la propensión de estos IFA a pasar de la fase acuosa a sólidos ambientales.
La inexistencia de norfluoxetina puede explicarse por los límites relativamente altos de cuantificación de este IFA en comparación con otros evaluados en el método analítico del estudio.

Las frecuencias generales de los IFA detectados oscilaron entre el 0,1 % para fluoxetina (antidepresivo), itraconazol (antifúngico) y ketotifeno (antihistamínico), hasta el 62 % para carbamazepina (Fig. 2) dentro de las respectivas cuencas fluviales. También se detectaron metformina y cafeína en más del 50 % de todos los sitios de muestreo del mundo ( Fig. 2).

Figura 2

(A) Frecuencias de detección  y (B) Número de IFA detectados en los sitios de muestreo en el estudio de monitoreo global, con exclusión de los sitios sin detección de ningún IFA, y ( C ) diagramas de caja y concentraciones (ng/L) de IFA individuales, que indican las concentraciones de cuartil media, mínima, máxima y superior e inferior para cada IFA a nivel mundial.

Si bien las frecuencias de detección de algunos IFA (p. ej., carbamazepina, metformina, cafeína, nicotina, acetaminofén/paracetamol y cotinina) fueron similares en todos los continentes, otros revelaron claras diferencias geográficas.
En general, las frecuencias de detección para Oceanía fueron generalmente más bajas que las de Europa, América del Norte y América del Sur.
Las correspondientes a gabapentina, fexofenadina, cetirizina, sitagliptina, ranitidina, citalopram y enrofloxacina (antimicrobiano) de África fueron más bajas que en Asia, Europa, América del Norte y América del Sur, mientras que las frecuencias de detección de cimetidina fueron más bajas en Europa y América del Norte que en África y Asia.
La artemisinina (antipalúdico) y el clotrimazol (antifúngico) solo se detectaron en África, mientras que el oseltamivir (antiviral) y el ketoconazol (antifúngico) únicamente en Asia.

Los contaminantes con las concentraciones más altas fueron paracetamol, cafeína, metformina, fexofenadina, sulfametoxazol (antimicrobiano), metronidazol (antimicrobiano) y gabapentina ( Fig. 2).

La concentración más alta DE IFA fue de 227 µg/L la registró el paracetamol en el Río Seke (un río pequeño y muy contaminado) de La Paz, Bolivia, donde el equipo trabajo local notó evidencia de extractores de tanques sépticos y vertidos de basura ubicados río arriba. del sitio de muestreo.

Surgieron patrones geográficos globales claros en las concentraciones de clases terapéuticas clave. Si bien las concentraciones totales de algunos IFA (p. ej., bloqueadores beta y antihistamínicos) mostraron un rango global relativamente limitado otros fueron más variados. En este sentido, el mayor rango de concentración globalse observó para los IFA de las clases analgésicos, antibióticos y anticonvulsivos (aproximadamente de cuatro a cinco órdenes de magnitud cada uno).

Es probable que la asequibilidad relativa y las diferencias en la supervisión regulatoria de la accesibilidad de estos medicamentos contribuyan a este amplio rango en las concentraciones de IFA.
Las regiones con acceso menos regulado a los medicamentos (p. ej., regiones donde los antibióticos están disponibles sin receta) revelaron por lo general una mayor variabilidad y rango de concentraciones de IFA.

Esta tendencia fue más notable para los antibióticos en los países africanos, que mostraron la mayor variabilidad (cuatro órdenes de magnitud) y concentraciones (en promedio, tres veces más altas que el continente más cercano) en todo el mundo. La causa podría radicar, en parte, a una falta general de supervisión reglamentaria exigible para la venta y el uso adecuados de antibióticos con aplicaciones humanas y veterinarias.

Concentraciones farmacéuticas
Las concentraciones farmacéuticas acumulativas se calcularon en cada sitio de muestreo como la suma de todos los residuos de IFA cuantificados en ese lugar específico.
Luego se determinó la media de las concentraciones acumulativas en todos los sitios dentro de una campaña de muestreo.

Con la excepción de las campañas en Islandia (17 sitios de muestreo en total) y la Aldea Yanomami en Venezuela (3 sitios de muestreo), se detectó al menos un IFA en todas las campañas de estudio.

La concentración acumulada media más alta se observó en Lahore, Pakistán, con 70,8 µg/L, con un sitio de muestreo que alcanzó una concentración acumulada máxima de 189 µg/L (ver fig. 1).

Le siguieron La Paz, Bolivia (68,9 µg/L de media, 297 µg/L de máxima) y Addis Abeba, Etiopía (51,3 µg/L de media, 74,2 µg/L de máxima).
El sitio de muestreo más contaminado se ubicó en el Río Seke (La Paz, Bolivia) y tuvo una concentración de IFA acumulada de 297 µg/L asociado tanto con la descarga de aguas residuales sin tratar como con la eliminación de basura a lo largo de la orilla del río.

Predominaron como muestras más contaminadas las procedentes de países africanos (p. ej., Etiopía > Túnez > República Democrática del Congo > Kenia > Nigeria) y asiáticos (Pakistán > India > Armenia > Palestina > China).
Las muestras de América del Norte  en más contaminadas se obtuvieron de una campaña en la ciudad de San José, Costa [NdeR: los autores definen a Costa Rica Rica como país del Norte cuando pertenece a América Central] (promedio de 25,8 µg/L, máximo de 63,1 µg/L: rango 9 de 137).

Las europeas más contaminadas correspondieron a Madrid, España (media 17,1 µg/L, máximo 59,5 µg/L: puesto 14 de 137).
Las de Oceanía fueron de Adelaida, Australia (media 0,577 µg/L). L, máximo 0,75 µg/L: rango 93 de 137) (Fig. 2).

Muchas de las muestras más contaminadas se obtuvieron de campañas en países de ingresos bajos a medianos que habían recibido un monitoreo previo limitado o nulo de IFA en el medio ambiente acuático. Por ejemplo, de los países dentro del percentil 10 superior para las concentraciones acumuladas de IFA en las cuencas respectivas, solo hay tres publicaciones anteriores disponibles para Nigeria, dos para Túnez, una para Costa Rica y Palestina, y ninguna para Armenia, la República Democrática del Congo, Etiopía y Bolivia.

Donde la investigación previa registró mayor intensidad (p. ej., en los Estados Unidos y Alemania, con >300 publicaciones previas en cada país), las concentraciones totales fueron por lo general más bajas en comparación con las regiones menos estudiadas ( Fig. 2), lo que indica que los esfuerzos de las investigaciones anterioriores se centraron en áreas donde es probable que haya menores riesgos para el ecosistema y la salud humana.

Observaciones en el terreno realizadas por equipos de muestreo durante la recolección de muestras reveló que las concentraciones más altas de IFA se alcanzaron en:
1) sitios de muestreo que reciben insumos de la fabricación de productos farmacéuticos (p. ej., Barisal, Bangladesh y Lagos, Nigeria),
2) sitios que reciben descargas de aguas residuales no tratadas (p. ej., Túnez, Túnez y Nablus , Palestina),
3) ubicaciones en climas particularmente áridos (p. ej., Madrid, España) y
4) sitios que reciben emisiones de camiones extractores de aguas residuales y vertederos de desechos (p. ej., Nairobi, Kenia y Accra, Ghana).

Los sitios con las concentraciones más bajas de IFA se caracterizaron por tener:
1) influencia antropogénica limitada (p. ej., regiones elevadas de las Montañas Rocosas y el río Ellidaár en Islandia),
2) uso limitado de la medicina moderna (p. ej., una aldea Yanonamei remota en Venezuela) y
3) infraestructura sofisticada de tratamiento de aguas residuales (por ejemplo, Basilea, Suiza),

A medida que avanzamos hacia 2030, el nuevo paradigma en el monitoreo ambiental debe involucrar un esfuerzo global, inclusivo e interconectado. Solo a través de la colaboración global podremos generar los datos de monitoreo necesarios para adoptar decisiones sobre los enfoques de mitigación necesarios para reducir los impactos ambientales de los productos químicos.


* Proceedings of the National Academy of Sciences
Pharmaceutical pollution of the world’s rivers
John L. Wilkinson, Alistair B. A. Boxall, Dana W. Kolpin, Kenneth M. Y. Leung, Racliffe W. S. Lai, Cristóbal Galbán-Malagón, Aiko D. Adell, Julie Mondon, Marc Metian et al
14 de febrero, 2022
https://doi.org/10.1073/pnas.2113947119