El ciclo de vitamina K no tradicional dependiente de la proteína supresora de ferroptosis 1 (FSP1) puede actuar para proteger a las células contra la peroxidación lipídica perjudicial y la ferroptosis.

Un nuevo estudio publicado ayer en Nature * informa sobre una nueva función de la vitamina K.
La ferroptosis, una forma no apoptótica de muerte celular marcada por la peroxidación de lípidos dependiente de hierro, juega un papel clave en la lesión de órganos, enfermedades degenerativas y vulnerabilidad de los cánceres resistentes a la terapia.
Aunque se haya logrado un progreso sustancial en la comprensión de los procesos moleculares relevantes para la ferroptosis, aún se desconocen los procesos celulares extrínsecos e intrínsecos adicionales que determinan la sensibilidad celular hacia la ferroptosis.
Los autores muestran en este artículo que las formas completamente reducidas de vitamina K -grupo de naftoquinonas que incluye menaquinona y filoquinona- confieren una fuerte función antiferroptótica, además de la función convencional ligada a la coagulación sanguínea al actuar como cofactor de la γ-glutamil carboxilasa. 

La forma completamente reducida de vitamina K actúa como un antioxidante que inhibe de manera eficiente la muerte celular ferroptótica.

La ferroptosis es una forma natural de muerte celular en la que el hierro celular juega un papel importante; se caracteriza por la destrucción oxidativa de las membranas celulares. Además, los investigadores identificaron la proteína supresora de ferroptosis 1 (FSP1) como la enzima reductora de la vitamina K insensible a la warfarina, cuya identidad, aunque supuesta, se desconoció por más de medio siglo.

Durante los últimos años, la ferroptosis se la consideró impulsora de la enfermedad de Alzheimer y lesiones orgánicas agudas, entre muchas otras enfermedades.
Por lo tanto, los hallazgos del trabajo presentan la idea de que el tratamiento con vitamina K podría ser una nueva y poderosa estrategia para mejorar estas enfermedades relacionadas con la ferroptosis.

La vitamina K supresora de la ferroptosis
Dado que la prevención de la ferroptosis se considera un enfoque auspicioso para el tratamiento de muchas enfermedades degenerativas, se están explorando ampliamente nuevos mecanismos y compuestos que la regulan.
Para identificar estas nuevas moléculas, el equipo de investigadores liderado por Eikan Mishima y Marcus Conrad, ambos del Institute of Metabolism and Cell Death (Instituto de Metabolismo y Muerte Celular) de Helmholtz, Munich, junto con colaboradores de las universidades de Tohoku (Japón), Ottawa (Canadá ) y Dresden (Alemania), estudiaron sistemáticamente una serie de vitaminas naturales, así como sus derivados.
Los autores manifestaron sorpresa cuando identificaron "que la vitamina K -incluida la filoquinona (vitamina K1) y la menaquinona-4 (vitamina K2)- fue capaz de rescatar de manera eficiente las células y los tejidos de la ferroptosis", explicó el Dr. Eikan Mishima, primer autor del estudio.

La codiciada enzima reductora de vitamina K FSP1
En 2019, Marcus Conrad y colegas identificaron la FSP1 corta como enzima nueva y fuerte inhibidora de la ferroptosis.

En ese momento, demostraron que FSP1 reducía la coenzima Q10 a su hidroquinona, lo que suprimía la ferroptosis. Pero ahora descubrieron que la forma reducida por completo de vitamina K (es decir, la vitamina K hidroquinona) es -al igual que la forma reducida de la coenzima Q10- un fuerte antioxidante lipofílico que previene la ferroptosis al atrapar radicales de oxígeno en las bicapas lipídicas.

"Las formas reducidas de vitamina K y coenzima Q10 no son muy estables, por lo que nuestro hallazgo de que FSP1 puede mantenerlas en su estado activo (reducido) es clave para comprender cómo pueden funcionar para mantener la viabilidad celular". explicó Derek A. Pratt, coautor y catedrático de investigación universitaria en química de radicales libres en la Universidad de Ottawa.
Además, identificaron que FSP1 es la enzima que reduce de manera eficiente la vitamina K a vitamina K hidroquinona, lo que impulsa un nuevo ciclo de vitamina K no tradicional.

Dado que la vitamina K está involucrada de manera crítica en los procesos de coagulación de la sangre, los investigadores demostraron además que la FSP1 es responsable de la vía de reducción de la vitamina K insensible a la warfarina, uno de los anticoagulantes recetados con mayor frecuencia.

Avance en la comprensión del metabolismo de la vitamina K
Desentrañar la identidad de esta enzima resolvió el último enigma del metabolismo de la vitamina K en la coagulación de la sangre y aclaró el mecanismo molecular del por qué constituye el antídoto para la sobredosis de warfarina. “Por lo tanto, nuestros resultados vinculan los dos mundos de la investigación de la ferroptosis y la biología de la vitamina K. Servirán como trampolín para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades en las está implicada la ferroptosis”, destacó Marcus Conrad.
Además, dado que la ferroptosis probablemente constituye uno de los tipos más antiguos de muerte celular, los investigadores plantean la hipótesis de que la vitamina K serñia uno de los tipos más antiguos de antioxidantes naturales. “Por lo tanto, se espera que se revelen nuevos aspectos del papel de la vitamina K a lo largo de la evolución de la vida”, explicó Conrad.


* Nature
A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor
Eikan Mishima, Junya Ito, Zijun Wu, Toshitaka Nakamura, Adam Wahida, Sebastian Doll, Wulf Tonnus, Palina Nepachalovich, Elke Eggenhofer, Maceler Aldrovandi, Bernhard Henkelmann, Ken-ichi Yamada, Jonas Wanninger, Omkar Zilka, Emiko Sato, Regina Feederle, Daniela Hass, Adriano Maida, André Santos Dias Mourão, Andreas Linkermann, Edward K. Geissler, Kiyotaka Nakagawa, Takaaki Abe, Maria Fedorova, Bettina Proneth, Derek A. Pratt, Marcus Conrad 
3 de agosto, 2022
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05022-3