La vacuna multiantigénica VACCIMEL administrada como terapia adyuvante prolongó la supervivencia sin metástasis a distancia en pacientes con melanoma cutáneo en estadios IIB, IIC y III.

El estudio de fase II publicado en abril de 2022 en la revista Frontiers in Immunology * precisaba que el aumento de clones linfocíticos reactivos contra antígenos asociados al tumor (AAT) y neoantígenos (neoAtg), además de su propia eficacia, podría potenciar a otras inmunoterapias sin efectos tóxicos adicionales.

La investigación de 2022 fue sucedida por HEV-associated dendritic cells are observed in metastatic tumor-draining lymph nodes of cutaneous melanoma patients with longer distant metastasis-free survival after adjuvant immunotherapy publicada por la misma revista en agosto de 2023. Este artículo se abordará en la próxima ´segunda entrega´ de aSNC. 

Evidencias contundentes
La vacuna argentina demostró ser mucho menos tóxica que el fármaco interferón y prolongar más la sobrevida libre de metástasis en pacientes con melanoma en estadios con alto riesgo de recaída.

José Mordoh, investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir) y director del Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer, opinaba en mayo de 2022 que la vacuna, denominada VACCIMEL, “demostró activar una fuerte respuesta inmune contra el melanoma”. 

El melanoma cutáneo (MC) es uno de los tumores más mutados e inmunogénicos. Su elevada tasa de mutaciones genera neoAtg derivados de mutaciones somáticas, peculiares de cada paciente, que pueden desencadenar respuestas inmunitarias. 

Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra los puntos de control inmunitario, conocidos como ICKi, se han utilizado como tratamiento para el MC avanzado y en terapias adyuvantes. Una causa posible de la falta de respuesta a este tipo de inmunoterapia podría ser la escasez de linfocitos CD4 y CD8 dirigidos contra el tumor, previa al tratamiento. Por esta razón surgió un nuevo abordaje de manejo con la vacunación terapéutica para aumentar la cantidad y calidad de linfocitos T efectores.

Estas vacunas pueden utilizar ARN modificado que codifica AAT o neoAtg. 

Los autores desarrollaron una vacuna multiantigénica, compuesta por una mezcla de líneas de células de melanoma alogénicas irradiadas (VACCIMEL) con Bacillus Calmette- Guerin (BCG) y GM-CSF como adyuvantes y en varias investigaciones demostraron que la vacunación desencadenaba inmunidad celular contra AAT compartidos y no reconocidos previamente y contra los neoAtg tumorales de los pacientes.

Del estudio también participaron Ana Mordoh, de la División Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” de la Universidad de Buenos Aires (UBA); Mariana Aris y María Marcela Barrio, del  Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer; Ibel Carri, del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín; Alicia Bravo, del IIBBA; Enrique Podaza del Instituto Englander de Medicina de Precisión, en Estados Unidos; Juan Carlos Triviño Pardo, de los Sistemas Genómicos del Grupo Biomédico ASCIRES, en Valencia, España  y Gerardo Rubén Cueto,  de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.

Puesto que VACCIMEL podría proporcionar una gama más amplia de clonotipos CD4 y CD8 para mejorar la eficacia de los ICKi y debido a que se administra con BCG vivo en cada vacunación, los autores se propusieron demostrar la seguridad de la combinación secuencial de la vacuna con el tratamiento ulterior con ICKi y como prueba de concepto de la seguridad de esta combinación presentaron el caso de una paciente con metástasis en tránsito (MET) que recibió 16 vacunas con BCG y tratamiento con ICKi tras la recidiva, sin toxicidad adicional.

Para este análisis se utilizaron los pacientes con MC en estadios IIB, IIC y III pertenecientes a la población de un estudio fase I y uno de fase II realizados con anterioridad. Las biopsias de MET obtenidas antes de la inmunización con VACCIMEL y después del tratamiento con nivolumab se utilizaron para análisis histológicos.

Muestras conservadas en fresco se emplearon en análisis de la secuencia de ARN. Además, cortes de piezas tumorales se tiñeron con anticuerpos monoclonales contra diversos antígenos del sistema HLA y de los grupos de diferenciación (CD). Se cuantificaron las poblaciones de células inmunitarias que infiltraban el tumor para distinguir entre zonas con infiltración peritumoral e intratumoral y se compararon los recuentos de células inmunitarias entre las diferentes biopsias de MET.

El estudio estableció la secuencia de ARN total de una muestra tumoral para mapear genes, calcular sus niveles de expresión y predecir las isoformas, determinó los haplotipos de HLA (clases I y II) y comparó la supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) de pacientes tratados con VACCIMEL y de otros que recibieron nivolumab, pembrolizumab, ipilumab y dabrafenib más trametinib.

Pacientes inmunizados y compatibilidad de VACCIMEL más BCG con la inmunoterapia ulterior
Los resultados del estudio de fase II demostraron que la vacunación con VACCIMEL más BCG y GM-CSF fue superior a la dosis media de IFNα2b en términos de supervivencia sin metástasis. Para analizar una mayor cantidad de pacientes con un seguimiento más prolongado, los autores realizaron un análisis combinado de la SSMD de pacientes vacunados en estadios IIB, IIC y III incorporados en los estudios de fase I (n=9) y fase II (n=10). 

El análisis a los 48 meses de seguimiento entre VACCIMEL e ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab y dabrafenib/ trametinib sugirió la no-inferioridad de VACCIMEL con respecto a los otros tratamientos.

Los autores también intentaron determinar si el tratamiento con VACCIMEL y BCG y GM-CSF como adyuvantes inducía la reactivación del BCG y la infección tras el tratamiento anti-PD-1. Tres pacientes del estudio de fase II que experimentaron progresión a enfermedad metastásica después de completar el protocolo del estudio recibieron tratamiento con nivolumab y lograron respuestas completas sin signos de toxicidad debida a infección por BCG. 

Durante el tratamiento con VACCIMEL, una paciente desarrolló clones de linfocitos T reactivos frente a antígenos tumorales. Tres años después de finalizar el estudio con VACCIMEL experimentó progresión y fue tratada con ICKi. En esta instancia no experimentó ninguna toxicidad debida al tratamiento previo con BCG. Luego de cuatro años de nivolumab, cuando recidivó, quedó de manifiesto que mantenía la expresión de antígenos asociados al tumor y HLA-I, con coexistencia de características inmunorreactivas e inmunosupresoras.

Comentarios y conclusiones
Los pacientes del estudio de fase II implicaron alrededor de 150 meses de seguimiento. El artículo destaca la utilización la supervivencia sin metástasis a distancia porque las recaídas locorregionales no alteran en gran medida la supervivencia final y, aclara, que la comprobación del parámetro aún es significativamente mayor entre los pacientes vacunados.

Ninguno de los pacientes tratados con VACCIMEL abandonó el estudio debido a la toxicidad. La paciente descripta había formado parte del grupo de tratamiento con VACCIMEL en el estudio de fase II y desarrolló una potente respuesta inmunitaria a la vacunación. 

Los autores destacan que el tratamiento previo con VACCIMEL no desencadenó ningún efecto adverso indeseable al tratamiento con ICKi, lo que sugiere que las combinaciones secuenciales de ambos tratamientos es factible.

Las evidencias de otros estudios son contradictorias en cuanto a una posible incompatibilidad entre la administración de BCG y los anticuerpos anti-PD-1: algunos sugieren un aumento de la inflamación y los granulomas, con diseminación de la tuberculosis y otros propusieron a los anticuerpos anti-PD-1 como tratamiento para la tuberculosis latente o como terapia de refuerzo de vacunación. Los autores opinan que es posible que la respuesta a los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 dependa del momento de administración del tratamiento y del microorganismo en particular que esté presente, con comportamientos diferentes observados entre M. tuberculosis y BCG, una cepa atenuada.

El análisis inmunológico de esta paciente demostró la inducción de clones reactivos de linfocitos específicos para AAT que no existían antes de la vacunación. La biopsia tumoral obtenida después de 4 años de tratamiento con nivolumab , junto con la secuenciación del ARN y los estudios inmunohistoquímicos, demostraron la coexistencia de estimulación inmunitaria, en especial en las células mononucleares periféricas y en el tumor. 

Linfocitos T CD8 y células CD11c+ presentadoras de antígenos infiltraban las lesiones y se observó un microambiente tumoral inmunosupresivo caracterizado por elevada expresión de moléculas inmunosupresoras como el TGFβ1.

La vacunación con VACCIMEL administrada como adyuvante prolonga la SSMD en pacientes con MC en estadios IIB, IIC y III, concluyen los autores. Al respecto, aclaran que su mecanismo de acción sería el aumento de los clones de linfocitos reactivos dirigidos contra AAT y neoAtg y sugieren que podría potenciar la acción de otras inmunoterapias sin efectos tóxicos adicionales.

* Frontiers in Immunology
An Update of Cutaneous Melanoma Patients Treated in Adjuvancy With the Allogeneic Melanoma Vaccine VACCIMEL and Presentation of a Selected Case Report With In-Transit Metastases
Ana Mordoh, Mariana Aris, Ibel Carri, Alicia Inés Bravo, Enrique Podaza, Juan Carlos Triviño Pardo, Gerardo Rubén Cueto, María Marcela Barrio, José Mordoh
Vol 13, 1 de abril, 2022
https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.842555