La exposición al cadmio, un metal altamente tóxico presente en el humo del cigarrillo, induce estrés en las células del epitelio respiratorio y puede contribuir al desarrollo y progresión de la  enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tercera causa principal de mortalidad a nivel mundial.
El humo del cigarrillo contiene entre 2 y 3 microgramos de cadmio. La combustión del tabaco emite óxido de cadmio que, una vez adherido a las micropartículas del humo, puede penetrar profundamente en los pulmones.

En personas fumadoras, la acumulación a largo plazo de este metal se atribuye a la falta de mecanismos fisiológicos que permitan su eliminación por parte del organismo.

El artículo que publica la revista Scientific Reports * explica la manera en que una dosis baja de cadmio produce un estrés perjudicial en las células epiteliales pulmonares. Sus hallazgos subrayan los posibles objetivos terapéuticos a explorar en la exposición al metal y la lesión pulmonar subsecuente.

Claves del estudio
La investigación se centra en el miARN-381 y la expresión de un gen de canal de cloruro denominado ANO1 en muestras de tejido pulmonar y células del epitelio respiratorio. 
Los microARN actúan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica en muchos procesos biológicos; desempeñan un papel vital en la regulación de la transición epitelial a mesenquimatosa y la metástasis de las células cancerosas. Los miARN circulantes pueden servir como biomarcadores para identificar grupos de riesgo de diversos tipos de cáncer.

El ANO1 colabora en la hipersecreción de moco en las vías respiratorias; sin embargo, la sobreproducción del fluido en enfermedades pulmonares crónicas puede derivar en un  engrosamiento de las vías y en un bloqueo mucoso, situación que aumenta la gravedad de la enfermedad. Así es como, la sobreexpresión del ANO1, puede exacerbar la EPOC.

Los investigadores llevaron a cabo una comparación entre muestras de tejido pulmonar de 9 individuos no fumadores, quienes carecían de antecedentes de consumo de tabaco, y muestras de tejido pulmonar de 13 fumadores diagnosticados con EPOC, cuyo historial de consumo oscilaba entre 15 y 25 paquetes-año por persona. Un paquete-año equivale, en términos generales, al consumo de un paquete de cigarrillos diario durante un año. 

A diferencia de los no fumadores, quienes fumaban presentaron una elevación de ANO1 en las células epiteliales de las vías respiratorias.

De manera similar, en el líquido de lavado broncoalveolar de los individuos con EPOC (obtenido por la irrigación del pulmón, bronquios y alvéolos pulmunares), se observó una mayor expresión de ANO1 en las células del epitelio respiratorio, en comparación con el obtenido de los controles sin diagnóstico.

Los investigadores evaluaron posteriormente el efecto directo de dosis bajas de cadmio en células humanas normales del epitelio respiratorio cultivadas en una interfaz aire-líquido que permite una diferenciación celular normal. 

Tras dos semanas de exposición a 0,5 o 1,0 micromoles de cloruro de cadmio en el medio líquido advirtieron un aumento significativo de 12 a 14 veces en la expresión de ANO1.

Los microARN tienen la capacidad de reducir la expresión de un gen a través de la interacción directa con su secuencia mARN. 

El ensayo utilizó un análisis de software informático para identificar al microARN-381 como el microARN con mayor interacción con los mARN ANO1, lo que sugiere que microARN-381 es un regulador negativo de ANO1. Algunos metales pesados son conocidos por regular negativamente los microARN.
Los autores hallaron que la expresión de ANO1 aumentaba de manera significativa al usar un inhibidor sintético para el microARN-381 destinado a  fin de inhibir su expresión en células epiteliales basales de las vías respiratorias procedentes de sujetos con EPOC.

Por el contrario, el agregado a esas células de un imitador de microARN-381 (un ARN sintético que actúa como microARN-381 para incrementar el valor de la regulación negativa) disminuyó la expresión de ANO1. 

Los resultados de las pruebas reforzaron la premisa de los investigadores que manifiesta que el cadmio regula de manera negativa la expresión de microARN-381 para regular positivamente la expresión de ANO1 en las células epiteliales de las vías respiratorias.

Por último, el artículo informa que, incluso cuando células basales del epitelio respiratorio de individuos con EPOC también estaban expuestas a 1 micromol de cloruro de cadmio, el inhibidor microARN-381 todavía regulaba de manera positiva al ANO1, mientras que el imitador, lo hacía de manera negativa.

Las observaciones de los experimentos que involucran la exposición de las células epiteliales al cadmio en bajas dosis sugieren que ANO1 es un objetivo directo para miR-381, que se regula negativamente frente a la exposición al metal en dosis bajas.

En consecuencia, la toxicidad de cadmio inducida por el cigarrillo podría alterar los mecanismos de homeostasis celular en muy bajas concentraciones; esa exposición en una persona con una condición pulmonar existente puede incorporar un efecto añadido o adverso que acarree mayor susceptibilidad hacia infecciones y alérgenos ambientales.

Los investigadores afirman que esta interacción de cadmio, microARN-381 y ANO1 sugiere que los microARN pueden actuar como objetivos terapéuticos potenciales para ser explorados en exposición al cadmio y lesiones pulmonares subsecuentes.

* Scientific Reports
Low dose cadmium exposure regulates miR-381–ANO1 interaction in airway epithelial cells
Pooja Singh, Fu Jun Li, Kevin Dsouza, Crystal T Stephens, Huaxiu Zheng, Abhishek Kumar, Mark T. Dransfield, Veena B Antony 
2 de enero, 2024
 https://doi.org/10.1038/s41598-023-50471-z