Los agonistas del receptor GLP-1, utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, ofrecen beneficios en las funciones cognitivas, cardiovasculares y conductuales, pero también aumentan el riesgo de alteraciones gastrointestinales y otros efectos adversos específicos.

El artículo publicado en la revista Nature Medicine * utilizó un enfoque de descubrimiento para mapear un atlas de las asociaciones del uso de GLP-1RA para compararlo con 175 resultados de salud.
Los autores se propusieron evaluar la efectividad y los riesgos asociados con los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) determinando su impacto en diversas afecciones más allá del control de la diabetes y la obesidad.

Metodología y población
El trabajo examinó datos de los registros médicos del Departamento de Asuntos de Veteranos de Estados Unidos (US Department of Veterans Affairs) durante un período medio de 3,68 años.

La cohorte de 215.970 personas con diabetes que iniciaron tratamiento con agonistas GLP-1, comparándola con diversos grupos control: 159.465 pacientes que comenzaron sulfonilureas, 117.989 con inhibidores de la DPP4, 258.614 con inhibidores SGLT2, un grupo combinado de 536.068 individuos que iniciaron los tres tipos de fármacos y 1.203.097 personas que continuaron con su tratamiento antidiabético habitual sin GLP-1.

Beneficios neurológicos
Los resultados mostraron que el uso de agonistas GLP-1 se asoció con una reducción del 5% en trastornos neurocognitivos, incluyendo una disminución del 8% en demencia y 12% en enfermedad de Alzheimer.
Mientras tanto, las reducciones de adicciones fueron significativas:
11% en trastornos por consumo de alcohol, 12% en cannabis, 16% en estimulantes y 13% en opioides; además,  de la disminución del 18% en ideación suicida y 19% de bulimia.

Impacto cardiovascular y respiratorio
En el ámbito cardiovascular, los fármacos demostraron una reducción del 9% en infartos de miocardio, 22% en paro cardíaco y 11% en insuficiencia cardíaca incidente.
Los eventos cerebrovasculares también disminuyeron a 7% los isquémicos y 14% los hemorrágicos. Respecto al sistema respiratorio, el trabajo dió cuenta del menor riesgo de neumonía, derrame pleural, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia respiratoria.

Efectos adversos
El estudio documentó diversos efectos adversos asociados al tratamiento.
Predominaron los gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, vómitos, reflujo gastroesofágico, gastritis, gastroparesia y alteraciones diverticulares, así como también mayor incidencia de hipotensión, síncope, trastornos del sueño, cefaleas y problemas articulares. Los autores destacan el aumento de 2,46 veces en el riesgo de pancreatitis aguda inducida por fármacos.

Propuestas de acción
Los investigadores sugieren que los efectos beneficiosos de los GLP-1RA pueden estar mediados por la reducción del peso corporal, la modulación de la inflamación y la estabilización de la función endotelial.
En cuanto a los efectos sobre el sistema nervioso central, se postula que estos fármacos podrían influir en las áreas cerebrales relacionadas con el control de impulsos y la señalización de recompensa, lo que explicaría la disminución en los trastornos por consumo de sustancias y en la ideación suicida.

Alcances y limitaciones
Si bien la investigación proporciona información valiosa sobre los efectos pleiotrópicos de los agonistas GLP-1, los autores reconocen que el estudio se realizó principalmente en veteranos estadounidenses de edad avanzada y predominancia de blancos, lo que podría limitar la generalización de los resultados a otras poblaciones. No obstante, lresulta fundamental para orientar decisiones clínicas y futuras investigaciones sobre el uso de los fármacos.
Pese a sushallazgos positivos, destacan la importancia de considerar la individualización del tratamiento, debido a la variabilidad en la respuesta terapéutica y la tolerancia a los efectos adversos. 

Los agonistas del receptor de GLP-1 representan una estrategia terapéutica con amplios beneficios en la reducción del riesgo de diversas afecciones, aunque su uso requiere una evaluación cuidadosa de los posibles efectos adversos.

* Nature Medicine 
Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists
Yan Xie, Taeyoung Choi, Ziyad Al-Aly 
20 de enero, 2025
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03412-w#citeas