El SARS-CoV-2 causa insuficiencia respiratoria, qsello distintivo del COVID-19 agudo, según lo define la nueva clasificación NIH/FDA. Alrededor del 50% de los pacientes que desarrollan COVID-19 crítico mueren, a pesar de los cuidados intensivos y la ventilación mecánica.
Los pacientes con COVID-19 crítico e insuficiencia respiratoria, actualmente tratados con oxígeno nasal de alto flujo, ventilación no invasiva o ventilación mecánica, serán tratados con Aviptadil, forma sintética de polipéptido intestinal vasoactivo humano (VIP), más cuidados intensivos máximos frente a placebo versus solo cuidados intensivos máximos.
Los pacientes serán asignados al azar a Aviptadil por vía intravenosa y recibirán dosis crecientes de 50-150 pmol / kg / h durante 12 horas.
La lesión pulmonar aguda, que desencadena el COVID-19 crítico es una complicación letal conocida de la infección por el SARS-CoV-2. Aviptadil, forma sintética de polipéptido intestinal vascular activo humano (VIP, por sus siglas en inglés), recibió la designación de medicamento huérfano de la FDA para el tratamiento del SDRA y fue admitido en el programa acelerador de tecnología CoronaVirus de la FDA.
VIP se une a los receptores VPAC1 en la célula pulmonar alveolar tipo II (ATII). Las células ATII comprenden solo el 5% de las células epiteliales pulmonares, pero son críticas para la transferencia de oxígeno, la producción de surfactante y el mantenimiento de las células Alveolar Tipo 1. El 70% de VIP se une a este receptor. La célula Tipo II también es la célula atacada selectivamente por el virus SARS-CoV-2 a través del receptor de superficie ACE2.
Los estudios no clínicos demuestran que VIP está altamente concentrado en el pulmón y se une específicamente a la célula ATII, donde previene la activación de caspasa-3 inducida por NMDA en el pulmón, inhibe la producción de IL6 y TNFa, protege contra el edema pulmonar inducido por HCl y regula la producción del tensioactivo. Estos y otros efectos se han observado en numerosos lesiones pulmonares de ratones, ratas, cobayas, ovejas, cerdos y perros. En estos modelos, Aviptadil restaura la función de barrera en la interfaz endotelial / alveolar y por lo tanto protege el pulmón y otros órganos de la falla.
Aviptadil tiene una historia demostrada de 20 años de seguridad en ensayos de fase 2 para sarcoides, fibrosis pulmonar, broncoespasmo y un ensayo de fase I en SDRA. En ese ensayo de fase I, 8 pacientes con SDRA grave con ventilación mecánica fueron tratados con dosis ascendentes de VIP. Siete de los 8 pacientes fueron extubados con éxito y estaban vivos en el punto de tiempo de cinco días. Seis abandonaron el hospital y uno murió de un evento cardíaco no relacionado.
Cinco ensayos de fase 2 de aviptadil se han llevado a cabo bajo la autoridad reguladora europea. Numerosos estudios de voluntarios sanos han demostrado que la infusión intravenosa de Aviptadil se tolera bien con pocos efectos adversos, incluidas las alteraciones de la presión arterial, la frecuencia cardíaca o el ECG.
Además de los estudios publicados sobre el uso en humanos, Aviptadil se ha utilizado de forma combinada en ciertas UCI durante muchos años con la creencia de que preserva la vida y restaura la función en la hipertensión pulmonar, SDRA y lesión pulmonar aguda (ALI).
En este estudio, los pacientes hospitalizados por infección crítica por COVID-19 con insuficiencia respiratoria serán asignados aleatoriamente a Aviptadil administrado por infusión intravenosa además de cuidados intensivos máximos versus solo cuidados intensivos máximos. Los puntos finales primarios serán la mejora en la oxigenación y mortalidad de la sangre.
El ensayo se llevará a cabo en diversos centros médicos, incluida la Universidad de Miami, el Hospital Metodista de Houston, la Universidad de California-Irvine, el Centro Médico Langone de la NYU y el Campus Rambam Healthcare (Haifa, Israel).
La FDA solicitó a la Compañía que presente una política de acceso ampliado disponible al público, que permitiría a los pacientes que no participan en los ensayos en curso obtener acceso a RLF-100.