A fines de diciembre de 2019, surgieron informes de una misteriosa neumonía en Wuhan, China, una ciudad de 11 millones de personas en la provincia sudoriental de Hubei. La causa, determinaron rápidamente los científicos chinos, fue un nuevo coronavirus relacionado de forma distante con el virus del SARS que había surgido en China en 2003, antes de propagarse a nivel mundial y matar a casi 800 personas. 
Después de seis meses y más de diez millones de casos confirmados, la COVID-19 se ha convertido en la peor crisis de salud pública en 100 años. Más de 500,000 personas han muerto en todo el mundo. El SARS COV-2  aceleró una revolución en la investigación; científicos, médicos y otros académicos trabajan a una velocidad vertiginosa para comprender la COVID-19 y el virus que lo causa. 

Los científicos descifraron cómo el virus ingresa y captura a las células, cómo algunas personas luchan contra él y cómo finalmente acaba con otras. Identificaron medicamentos que benefician a los pacientes críticos y se preparan más tratamientos potenciales. Se encuentran en desarrolo cerca de 200 vacunas potenciales; la primera probaría su efectividad para fin de año.
Sin embargo, cada logro con la COVID-19, conlleva nuevas preguntas y la persistencia de anteriores. Así funciona la ciencia.
Para identificar los alcances y límites de los conocimientos e ignorancias en debate, la revista Nature⁺ se formula  interrogantes clave que aún carecen de respuestas efectivas. Presentamos a continuación un resumen objetivo del artículo:  

Reacciones disímiles a la enfermedad
Uno de los aspectos más llamativos de COVID-19 son las marcadas diferencias en las manifestaciones de la enfermedad. Algunas personas nunca desarrollan síntomas, mientras que otras de apariencia sana, tienen neumonía grave o incluso mortal.
"Las diferencias en el resultado clínico son dramáticas", dice Kári Stefánsson, genetista y director ejecutivo de DeCODE Genetics en Reykjavik, cuyo equipo está buscando variantes de genes humanos que puedan explicar algunas de estas diferencias.

El necesario rastreo de la fuente
Esa búsqueda se ha visto obstaculizada por el número relativamente pequeño de casos en Islandia. Pero el mes pasado, un equipo internacional que analizó los genomas de aproximadamente 4,000 personas de Italia y España descubrió los primeros vínculos genéticos fuertes con COVID-19¹ grave . Las personas que desarrollaron insuficiencia respiratoria tenían más probabilidades de portar una de dos variantes genéticas particulares que las personas sin la enfermedad. Una de ellas radica en la región del genoma que determina el tipo de sangre ABO; la otra está cerca de varios genes, incluido el que codifica la proteína que interactúa con el receptor que el virus usa para ingresar a las células humanas, y otros dos que codifican moléculas vinculadas a la respuesta inmune contra los patógenos.
Los investigadores integran la Iniciativa COVID-19 Host Genetics, consorcio global de grupos que reúnen datos para validar los hallazgos y descubrir más enlaces genéticos.
Las variantes identificadas hasta ahora parecen desempeñar un papel modesto en el resultado de la enfermedad. El equipo dirigido por Jean-Laurent Casanova, inmunólogo de la Universidad Rockefeller, Nueva York, EE.UU., busca mutaciones que jueguen un papel más importante. Para encontrarlas, su equipo está peinando los genomas completos de personas menores de 50 años que además son sanas y que experimentaron casos graves de COVID-19. Al grupo lo identifica con este ejemplo: "corrieron una maratón en octubre y cinco meses después, están en la UCI, intubados y ventilados”.
La susceptibilidad extrema a otras infecciones, como la tuberculosis y el virus de Epstein-Barr, un patógeno generalmente inofensivo que a veces causa enfermedades graves, se ha atribuido a mutaciones en genes individuales. Casanova sospecha que esto mismo sería cierto para algunos casos de COVID-19.

Naturaleza y duración de la inmunidad
Los inmunólogos están trabajando febrilmente para determinar cómo podría ser la inmunidad al SARS-CoV-2 y cuánto tiempo podría durar. Gran parte del esfuerzo se focalizó en los 'anticuerpos neutralizantes' que se unen a las proteínas virales y evitan directamente la infección.
Los estudios han encontrado² que los niveles de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 permanecen altos durante algunas semanas después de la infección, pero luego comienzan a disminuir. Pese a esto, pueden permanecer en niveles altos durante más tiempo en personas que tenían infecciones particularmente graves. "Mientras más virus, más anticuerpos y más durarán", dice el inmunólogo George Kassiotis del Instituto Francis Crick en Londres. Se observaron patrones similares con otras infecciones virales, incluido el SARS (síndrome respiratorio agudo severo). La mayoría de las personas que padecieron SARS perdieron sus anticuerpos neutralizantes después de los primeros años. Pero quienes lo sufrieron en forma severa aún mantenían anticuerpos luego de analizarse 12 años después, dice Kassiotis.

Incertidumbres por la transmisión
Los investigadores aún no saben qué nivel de anticuerpos neutralizantes se necesita para combatir la reinfección por SARS-CoV-2, o al menos para reducir los síntomas de COVID-19 en una segunda enfermedad. Y otros anticuerpos pueden ser importantes para la inmunidad.
El virólogo Andrés Finzi, de la Universidad de Montreal, Canadá, planea estudiar el papel de los anticuerpos que se unen a las células infectadas y las marca para su intervención por las células inmunes (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) en respuesta al SARS-CoV -2.
En última instancia, es probable que una imagen completa de la inmunidad contra el SARS-CoV-2 se extienda más allá de los anticuerpos. Otras células inmunes llamadas células T son importantes para la inmunidad a largo plazo, y los estudios sugieren que el SARS-CoV-2^3,4 también las está llamando a las armas . "Las personas equiparan los anticuerpos con la inmunidad, pero el sistema inmunitario es una máquina maravillosa", dice Finzi. "Es mucho más complejo que solo los anticuerpos aislados".
Debido a que todavía no existe un marcador claro y medible en el cuerpo que se correlacione con la inmunidad a largo plazo, los investigadores deben reconstruir el mosaico de respuestas inmunes y compararlo con las respuestas a infecciones con otros virus para estimar cuán duradera podría ser la protección.
Los estudios⁵ de otros coronavirus sugieren que la 'inmunidad esterilizante' preventiva de  la infección, podría durar unos pocos meses. Pero la inmunidad protectora, que prevendría o aliviaría los síntomas, podría durar más que eso, dice Shane Crotty, viróloga del Instituto de Inmunología La Jolla, California, EE.UU.

Las mutaciones del virus
Todos los virus mutan a medida que infectan a las personas; el SARS-CoV-2 no es una excepción.
Los epidemiólogos moleculares utilizan las mutaciones para rastrear la propagación global del virus; pero los científicos también buscan cambios que afecten sus propiedades al producir, por ejemplo, que algunos linajes sean más o menos virulentos o transmisibles. “Si un virus nuevo se volvió más grave, es algo que desearía saber”, dice David Robertson, virólogo de la Universidad de Glasgow, Reino Unido, cuyo equipo cataloga mutaciones del SARS-CoV-2.
Las mutaciones también tienen el potencial de disminuir la efectividad de las vacunas, al alterar la capacidad de los anticuerpos y las células T para reconocer el patógeno. Pero la mayoría de las mutaciones no tendrán impacto; sin embargo, identificar las preocupantes es un desafío.
Las versiones del coronavirus detactadas al comienzo de los brotes en zonas calientes como la Lombardía en Italia o la ciudad de Madrid, por ejemplo, parecerían más letales que los encontrados en etapas posteriores o en otros lugares. Pero tales asociaciones son probablemente espurias, dice William Hanage, epidemiólogo de la Universidad de Harvard, Boston, EE.UU.; es más probable que los funcionarios de salud identifiquen casos graves en etapas tempranas e incontroladas de un brote.
La amplia difusión de ciertas mutaciones también podría deberse a los "efectos fundadores", en los que los linajes que surgen temprano en los centros de transmisión como Wuhan o en el norte de Italia tienen una mutación que se transmite cuando se propagan brotes en otros lugares.
En estos momentos, los investigadores debaten si la prevalencia generalizada de una mutación en la proteína espiga del virus es producto de un efecto fundador, o un ejemplo de un cambio consecuente en la biología del virus.
La mutación se habría manifestado por primera vez alrededor de febrero en Europa, región que ahora porta la mayoría de los virus circulantes, siendo el que actualmente se encuentra en todas las regiones del mundo. Una serie de estudios previos a esta publicación sugieren que la mutación determina que el virus SARS-CoV-2 sea más infeccioso para las células cultivadas, pero no queda claro cómo esta propiedad se traduce en infecciones en humanos.

Alcances de las vacunas
Una vacuna efectiva podría ser la única forma de salir de la pandemia. Actualmente hay aproximadamente 200 en desarrollo en todo el mundo, con alrededor de 20 en ensayos clínicos. Los primeros ensayos de eficacia a gran escala para determinar si alguna vacuna funciona comenzarán en los próximos meses. Estos estudios compararán las tasas de infección por COVID-19 entre las personas que reciben una vacuna y las que reciben un placebo.
Existen señales en los datos que recolectan estudios en animales y etapas tempranas de ensayos en humanos, principalmente pruebas de seguridad.
Varios equipos de investigación ejecutaron 'pruebas de desafío' en animales a los que suministraron una vacuna candidatapara ver si el jab puede prevenir la infección. Los estudios en monos macacos sugieren que las vacunas harían un buen trabajo para prevenir la infección pulmonar y la neumonía resultante, pero no para bloquear la infección en otras partes del cuerpo, como la nariz. Los monos que recibieron una vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford, Reino Unido, y luego fueron expuestos al virus tenían niveles de material genético viral en sus narices comparables a los niveles en animales no vacunados⁷.
Estos resultados aumentan la posibilidad de una vacuna COVID-19 que previene enfermedades graves, pero no la propagación del virus.
Los datos en humanos, aunque escasos, sugieren que las vacunas COVID-19 provocan que nuestros cuerpos produzcan potentes anticuerpos neutralizantes que bloquearían la infección. Lo que aún no está claro es si los niveles de estos anticuerpos son lo suficientemente altos como para detener nuevas infecciones o cuánto tiempo persisten estas moléculas en el cuerpo.
La inyección de miles de millones de los gobiernos y la industria, si bien lograría la vacuna en tiempo récord, su efectividad podría ser incompleta.
Dave O'Connor, virólogo de la Universidad de Wisconsin-Madison, EE.UU. opinó en mayo: "vamos a necesitar mejorarlas".

¿Cuál es el origen del virus?
La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que el coronavirus SARS-CoV-2 probablemente se originó en murciélagos, específicamente murciélagos de herradura. Este grupo alberga dos coronavirus estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2: el llamado RATG13, se encontró en la provincia china de Yunnan en 2013 en⁸ murciélagos de herradura intermedios (Rhinolophus affinis); su genoma es 96% idéntico al del SARS-CoV-2.
La siguiente coincidencia más cercana es RmYN02, coronavirus encontrado en murciélagos malayos de herradura (Rhinolophus malayanus) que comparte con el con SARS-CoV-2⁹  el 93% de su secuencia genética.
Un análisis exhaustivo¹⁰ de más de 1,200 coronavirus muestreados de murciélagos en China también apunta a los murciélagos de herradura en Yunnan como el probable origen del nuevo coronavirus. Pero el estudio no excluye la posibilidad de que el virus provenga de murciélagos de herradura de países vecinos, incluidos Myanmar, Laos y Vietnam.
La diferencia del 4% entre los genomas de RATG13 y SARS-CoV-2 representa décadas de evolución. Los investigadores opinan que el virus habría pasado a través de un huésped intermedio antes de propagarse a las personas, de la misma manera que se cree que el virus que causa el SRAS pasó de los murciélagos de herradura a las civetas* antes de llegar a las personas. Algunos candidatos para este hospedador animal se presentaron al comienzo del brote, y varios grupos se centraron en los pangolines¹² .

Obstáculos para elegir tratamientos
Los investigadores aislaron coronavirus de pangolines de Malasia (Manis javanica) confiscados durante las operaciones contra el contrabando en el sur de China^11,12. Estos virus comparten hasta el 92% de sus genomas con el nuevo coronavirus. Los estudios confirman que los pangolines pueden albergar coronavirus que comparten un ancestro común con el SARS-CoV-2, pero no prueban que el virus saltó de los pangolines a las personas.
Para rastrear inequívocamente el trayecto del virus a las personas, los científicos necesitarían encontrar un animal que albergue una similitud con el SARS CoV-2 superior al 99%, pretensión complicada por el hecho de que el virus se ha extendido tan ampliamente entre las personas que también se lo pasó a otros animales, como gatos, perros y visones de granja.
Zhang Zhigang, un microbiólogo evolutivo de la Universidad de Yunnan, Kunming, China, considera que son manifiestos los esfuerzos de grupos de investigación locales para aislar el virus del ganado y la vida silvestre, incluidas las civetas. Los grupos en el sudeste asiático también están buscando el coronavirus en muestras de tejido de murciélagos, pangolines y civetas.

+ https://www.nature.com/articles/d41586-020-01989-z
* Civeta:  Mamífero vivérrido oriundo de Asia, semejante a la mangosta, de un metro de largo desde la cabeza hasta la extremidad de la cola, que mide cerca de 40 cm, de color gris con fajas transversales negras, estrechas y paralelas, y con una especie de bolsa, situada cerca del ano, donde el animal segrega la algalia.

Referencias

1. Ellinghaus, D. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.31.20114991 (2020).
2. Long, Q.-X. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6 (2020). ArticleGoogle Scholar
3. Grifoni, A. et al. Cell 181, 1489–1501 (2020). PubMed, Article Google Scholar
4. Ni, L. et al. Immunity 52, 971–977 (2020). PubMed, Article Google Scholar
5. Callow, K. A., Parry, H. F., Sergeant, M. & Tyrrell, D. A. Epidemiol. Infect. 105, 435–446 (1990). PubMed, Article Google Scholar
6. MacLean, O. A. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.28.122366 (2020). 
7. van Doremalen, N. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093195 (2020). 
8. Zhou, P. et al. Nature 579, 270–273 (2020). PubMed, Article Google Scholar
9. Zhou, H. et al. Curr. Biol. 30, 2196–2203 (2020). PubMed, Article Google Scholar
10. Latinne, A. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.31.116061 (2020).
11. Lam, T. T.-Y. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0 (2020). Article Google Scholar 
12. Zhang, T., Wu, Q. & Zhang, Z. Curr. Biol. 30, 1346–1351 (2020). PubMed, Article Google Scholar