Estos nuevos medicamentos mostraron una evidente actividad antiviral tanto in vitro como in vivo, pero su eficacia para los pacientes con COVID-19 debe investigarse más a fondo.
Los productos biológicos se consideran los medicamentos más prometedores en el futuro debido a su alta especificidad y eficacia. Productos biológicos como células madre mesenquimales, anticuerpos neutralizantes específicos del SARS-CoV-2, vacunas se utilizaron en la práctica clínica de pacientes con COVID-19.
A pesar de que se han realizado muchos ensayos clínicos para el tratamiento de COVID-19, aún no se determinó cuál es el medicamento realmente efectivo. Para encontrar los "medicamentos específicos", se deben realizar ensayos clínicos multicéntricos con suficientes pacientes inscritos para analizar cuidadosamente los resultados clínicos.
Los nuevos medicamentos como los inhibidores pequeños, los inhibidores de péptidos ACE2 o las vacunas específicas para el SARS-CoV-2 representan una esperanza para el tratamiento de la COVID-19. Creemos que las numerosas experiencias revisadas en este documento promoverán el desarrollo de medicamentos efectivos para pacientes con COVID-19.
Productos biológicos
Los productos biológicos han atraído mucha atención durante el brote epidémico en todo el mundo, incluidas las células madre mesenquimales, los anticuerpos neutralizantes específicos del SARS-CoV-2 y las vacunas.
Terapia convaleciente en plasma (anticuerpos neutralizantes específicos del SARS-CoV-2)
El plasma convaleciente puede contener el anticuerpo humano específico para SARS-CoV-2 producido por quien se recuperó de la infección por SARS-CoV-2. El concepto de terapia de suero convaleciente se basa en la inmunidad humana, que se obtiene de un paciente que sobrevivió a una infección previa y desarrolló inmunidad humoral contra el patógeno responsable de la enfermedad [ 74 ]. El plasma convaleciente podría ser una opción válida para varias infecciones cuando no hay un tratamiento específico disponible.
Aplicacion clínica
En la actualidad, los productos sanguíneos convalecientes se usan principalmente para infecciones víricas agudas y graves sin vacuna disponible o terapia específica, como SARS-CoV, MERS-CoV, Ébola, etc.
Investigación antiviral
En 2015, se informó un análisis sistemático del tratamiento del SARS-CoV con plasma convaleciente e inmunoglobulina contra la hepatitis B [ 75 ]. Las pruebas demuestran continuamente que los productos sanguíneos convalecientes pueden reducir la mortalidad total de SARS-CoV, especialmente en la etapa temprana de los síntomas.
Se están realizando ensayos clínicos con plasma convaleciente para el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave. Un estudio de serie de casos de plasma convaleciente mostró que los síntomas clínicos se aliviaron significativamente dentro de los 3 días posteriores al tratamiento, lo que sugiere que el plasma fue eficaz en el tratamiento de pacientes graves con COVID-19 [ 76] Se considera que el plasma convaleciente tiene una posible fuente de anticuerpos específicos para el patógeno. Sin embargo, también puede ser un desafío debido al suero limitado con anticuerpos suficientemente altos y un tamaño de muestra pequeño.
La terapia plasmática convaleciente podría ser una opción válida para pacientes graves con COVID-19 cuando no hay un tratamiento específico disponible.
Otros productos biológicos
Las células madre mesenquimales (MSC) son células multipotentes aisladas de diversos tejidos mesenquimales como la médula ósea, el cordón umbilical y el tejido adiposo [ 77 ]. Las MSC pueden aumentar la proporción de células T reguladoras y disminuir los factores proinflamatorios como IL-6 y TNF-α, que tienen un gran potencial para mejorar el resultado de los pacientes con COVID-19 [ 78 ]. Los efectos inmunomoduladores de las MSC se han demostrado en los virus de la gripe aviar [ 79 ]. Se han registrado más de 10 ensayos clínicos para estimar la eficacia de las células madre mesenquimales para pacientes con COVID-19 en el mundo. Un estudio clínico mejoró significativamente los resultados funcionales sin efectos adversos obvios en 7 pacientes con COVID-19 [ 80 ].
Análogos de nucleósidos
Remdesivir
Remdesivir (GS-5734) es un nuevo profármaco de un análogo de adenosina y eficaz contra un amplio espectro de CoV zoonóticos humanos y preepidémicos [ 15 ]. El Remdesivir puede trifosforilarse en las células y actuar como un sustrato de la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus (RdRp) y penetrar en la cadena de ARN del virus recién sintetizado, interrumpiendo así la síntesis de su genoma[ 12 ].
La seguridad
En el ensayo clínico de fase I de Remdesivir, se llevó a cabo una inyección intravenosa de 3-225 mg de una sola dosis de prueba. Los sujetos mostraron una buena tolerancia, y todas las reacciones adversas fueron de grado 1 o grado 2 con aumento de la transaminasa aspártica (AST) o alamina aminotransferasa (ALT), pero sin anormalidad en la bilirrubina total, fosfatasa alcalina (ALP) o albúmina, y sin efecto sobre función renal [ 16 ].
Según un ensayo clínico aleatorizado recientemente (ECA) de COVID-19, se observaron 66% (102/155) eventos adversos del tratamiento con Remdesivir en comparación con el 64% (50/78) en el tratamiento con placebo [ 17 ].
Aplicacion clinica
Remdesivir aún no ha sido aprobado para la terapia antiviral y actualmente se utiliza para el ensayo clínico de fase III de COVID-19 en China. La forma de dosificación de Remdesivir utilizada en ensayos clínicos es la inyección de polvo liofilizado y el modo de administración diseñado es el siguiente: el primer día, se proporciona una dosis de carga de 200 mg de Remdesivir por goteo intravenoso, y luego una dosis de mantenimiento de 100 mg suministrada diariamente por goteo intravenoso durante 9 días.
Investigación antiviral
Remdesivir había mostrado previamente un efecto inhibidor sobre los coronavirus, como el SARS-CoV, MERS-CoV y COVID-19 in vitro o in vivo [ [18] , [19] , [20] ]. Los experimentos basados ??en células mostraron que Remdesivir puede inhibir la replicación intracelular de COVID-19 con EC50 de 0.77 μM [ 20 ], lo que indica que Remdesivir sería un candidato prometedor para el tratamiento de COVID-19. Dado que el primer paciente estadounidense de COVID-19 tratado con Remdesivir obtuvo beneficios clínicos obvios, se realizaron numerosos ensayos clínicos de Remdesivir para investigar la eficacia y seguridad en pacientes con COVID-19 [ 21]
Un estudio a corto plazo con 53 pacientes con COVID-19 mostró que, después de 18 días de tratamiento con Remdesivir, el 47% de los pacientes (25/53) obtuvieron el altahospitalaria, la mortalidad total fue del 13% y la mejoría clínica general fue del 68%. Sin embargo, este estudio al ser no controlado determina que los resultados carezcan de pruebas sólidas [ 22 ]. En esta situación, el primer ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de Remdesivir se realizó en pacientes graves con COVID-19 en Wuhan, China. Los resultados indicaron que el tratamiento con Remdesivir tuvo una mejoría clínica en pacientes graves con COVID-19 con una duración de los síntomas de no más de 10 días [ 17 ]. Los resultados de otro ECA multicéntrico de Remdesivir en pacientes con COVID-19 han presentado un acortamiento significativo en la duración del alta hospitalaria sin una diferencia significativa en la mortalidad [17 ] Según estos estudios, todavía no conocemos el beneficio o el daño del tratamiento con Remdesivir en pacientes con COVID-19 grave. Pese a esto, otros estudios de Remdesivir en pacientes con COVID-19 en dosis más altas o en combinación con otros agentes antivirales podrían ayudar a comprender mejor su mecanismo potencial y su eficacia clínica.
Ribavirina
La ribavirina es un análogo de guanosina con actividad antiviral de amplio espectro contra los virus de ARN. Los mecanismos antivirales de la ribavirina incluyen mutagénesis fatal, terminación de cadena específica o no específica e inhibición de la biosíntesis de nucleótidos, etc. [ 23 , 24 ].
La seguridad
La toxicidad reproductiva y la anemia hemolítica son los efectos secundarios más graves de la ribavirina. Algunos estudios de cohorte de ribavirina mostraron que los pacientes en terapia con dosis de carga de ribavirina experimentan efectos tóxicos y secundarios significativos, como la anemia hemolítica [ 25 ]. En otro estudio retrospectivo, entre los 126 pacientes que recibieron una dosis de carga de tratamiento con Ribavirina (2,000 mg), las reacciones farmacológicas principalmente adversas incluyeron sangrado hemolítico, bradiarritmia (14%) y transaminasa elevada (40%) [ 26 ]. Por lo tanto, para tratar a pacientes con COVID-19 la dosis de ribavirina debe suministrarse con cuidado.
Aplicacion clinica
La ribavirina solo está aprobada por la FDA para la hepatitis C, el virus sincitial respiratorio humano (VSR) y algunas fiebres hemorrágicas en combinación con interferón pegilado.
En China, la ribavirina se usa para los pacientes con COVID-19, que se menciona en el " Nuevo esquema de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (quinta edición de prueba)" emitido por el gobierno chino [ 27 ]. Se recomienda usar Ribavirin en combinación con Interferón o Lopinavir / Ritonavir, la dosis para adultos es de 500 mg por vez, 2∼3 veces por día por infusión intravenosa y el curso del tratamiento no es más de 10 días.
Investigación antiviral
Los estudios clínicos en Hong Kong han demostrado que la ribavirina no puede mejorar el resultado clínico de los pacientes con SARS-CoV [ 28 ]. En 20 pacientes infectados con MERS-CoV, un tratamiento combinado de ribavirina e IFN-α mostró una supervivencia significativamente mejor a los 14 días, pero no a los 28 [ 29 ]. Aunque la ribavirina ha mostrado cierto efecto sobre el MERS-CoV, sigue siendo controvertido [ 30 , 31 ]. En China, se eligió Ribavirin para pacientes con COVID-19 en combinación con IFN o Lopinavir / Ritonavir de acuerdo con las guías clínicas [ 27 ]. Un ensayo clínico mostró el efecto antiviral significativo del tratamiento combinado de ribavirina e IFN-α en pacientes con MERS-CoV [ 32] Pero la reacción adversa de la disminución de la hemoglobina en pacientes infectados reduce su potencial de agente antiviral contra COVID-19.
Algunos equipos médicos suspendieron el tratamiento con ribavirina y los estudios relacionados al considerar la eficacia limitada de la ribavirina contra los coronavirus y la toxicidad in vivo.
Favipiravir
El favipiravir es un análogo de nucleósido que puede trifosforilarse en las células y actuar como sustrato de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) [ 33 ].
La seguridad
El efecto secundario más grave de Favipiravir es la teratogenicidad. En la fase III de un ensayo clínico multicéntrico japonés e internacional con 501 pacientes, las principales reacciones adversas incluyen aumento de ácido úrico (24 casos, 4.79%), diarrea (24 casos, 4.79%), neutropenia (9 casos, 1.80% ), aumento de AST (9 casos, 1,80%) y aumento de ALT (8 casos, 1,60%) [ 34 ]. En un ensayo clínico aleatorizado de Favipiravir con 240 pacientes con COVID-19, los eventos adversos más comunes fueron anormalidades de las enzimas hepáticas, síntomas psiquiátricos, gastrointestinales y elevaciones de ácido úrico en suero (0001) [ 35 ].
Las reacciones adversas generales fueron síntomas leves, pero las mujeres embarazadas no deben ser tratadas con Favipiravir.
Aplicacion clinica
Favipiravir está aprobado en Japón para el tratamiento de la gripe nueva o recurrente. Favipiravir fue aprobado para el tratamiento de COVID-19 el 15 de febrero de 2020 en China y también se convirtió en el primer medicamento aprobado para COVID-19.
El modo de administración recomendado en China es de 1.200 mg / 400 mg, con 1.200 mg cada vez el primer día, dos veces al día, y del segundo al quinto día, dos suministros de 400 mg cada uno.
Investigación antiviral
En 2014, Favipiravir se utilizó con urgencia para tratar el virus del Ébola y logró buenos resultados [ 36 , 37 ]. En 2020, Favipiravir mostró citotoxicidad en células Vero E6 infectadas con SARS-CoV-2 a una CE50 de 61.88 μM [ 20 ].
Un ensayo clínico aleatorizado reciente reveló que Favipiravir tenía una tasa de recuperación clínica del día 7 y condujo a latencias más cortas para el alivio de la pirexia (diferencia: 1.70 días, P <0.0001) y tos (diferencia: 1.75 días, P <0.0001) en comparación con Arbidol [ 35 ]. Se realizó un estudio abierto de control con 80 pacientes COVID-19 para evaluar la seguridad y eficacia de Favipiravir[ 38].] El brazo de Favipiravir tuvo un tiempo de eliminación viral más corto en comparación con el brazo de control (mediana de 4 días frente a 11 días, p <0,001), y también tuvo una mayor tasa de mejora en las imágenes de tórax (91,43% frente a 62%, p <0,001) . Los pacientes fueron reclutados para evaluar la eficacia de Favipiravir más interferón-α (ChiCTR2000029600, ChiCTR (Registro de ensayos clínicos en chino), Favipiravir más baloxavir marboxil (ChiCTR2000029544), Favipiravir más tocilizumab (ChiCTR2000030894 plus) y Favipovirovir y Favipiravir plus Fosfato (ChiCTR2000030987) etc.
Los ensayos clínicos registrados indican que la terapia de combinación de Favipiravir con otros medicamentos puede ser una opción prometedora para los pacientes con COVID-19.
Inhibidor de proteasa
Kaletra (lopinavir / ritonavir)
Kaletra es una preparación compuesta con dos especificaciones (Lopinavir / Ritonavir). El lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH, que puede influir en la formación de partículas virales maduras y debilitar la infectividad del virus [ 39 ]. El lopinavir tiene poca biodisponibilidad y un tiempo de vida medio corto. El ritonavir es un inhibidor de la enzima CYP3A4 del citocromo, que puede inhibir el metabolismo de Lopinavir. El tratamiento combinado de Lopinavir y Ritonavir puede mejorar significativamente la biodisponibilidad de Lopinavir y mejorar su efecto antiviral in vivo [ 13 ].
La seguridad
Un análisis retrospectivo con Kaletra durante 60 semanas mostró que la diarrea, las náuseas y los vómitos son las principales reacciones adversas [ 40 ]. Un estudio retrospectivo con 417 pacientes con COVID-19 reveló que el uso de Lopinavir / Ritonavir conduce a mayores probabilidades de lesión hepática (OR de 4.44 a 5.03, ambos p <0.01) [ 41 ]. Otro estudio reveló que Lopinavir / Ritonavir tiene un efecto antiviral incierto e incluso algunos efectos secundarios potencialmente graves en receptores de trasplante de órganos sólidos con COVID-19 [ 42 ]. Lopinavir / Ritonavir tienen un efecto sinérgico sobre tacrolimus, lo que resulta en concentraciones sanguíneas más bajas de tacrolimus y causa disfunción hepática y renal severa y también daña en gran medida la función del sistema inmune [ 43 ].
Aplicacion clinica
Kaletra fue previamente aprobada por la FDA para el SIDA en 2000. En 2020, Kaletra fue elegida como candidata clínica para el tratamiento de COVID-19. En el " Nuevo esquema de diagnóstico y tratamiento de la neumonía por coronavirus (edición de prueba quinta) " emitido por el gobierno chino, el medicamento para pacientes adultos con COVID-19 es Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg dos veces al día durante no menos de 10 días [ 27 ].
La dosis para niños se ajusta de acuerdo con el peso corporal: 12 mg / kg para 7-15 kg y 10 mg / kg para 15-40 kg, con dosis máxima de 400/100 mg según el peso.
Investigación antiviral
En 2003, Kaletra fue considerada como una opción clínica para el tratamiento del SARS, y de hecho mostró un efecto antiviral sobre el SARS [ 44 ]. Una investigación clínica en Hong Kong mostró que Kaletra redujo la tasa de mortalidad del SARS-CoV del 15,6% al 2,3%, pero exhibió principalmente un buen efecto en pacientes con síntomas leves [ 45 ].
El estudio in vitro reveló que Lopinavir tenía efecto antiviral en células Vero E6 infectadas con SARS-CoV-2 con CE50 de 26,63 μM [ 46 ].
Una investigación publicada recientemente mostró que no se observó ningún beneficio con el tratamiento con Kaletra en pacientes con COVID-19 grave en comparación con la atención de apoyo estándar sola [ 47 ].
Un ensayo multicéntrico, prospectivo, abierto, de fase 2 con 127 pacientes con COVID-19 reveló que la combinación triple de interferón beta-1b, Lopinavir-Ritonavir y Ribavirin era segura y superior al Lopinavir-Ritonavir solo para aliviar los síntomas y acortar la duración de la eliminación viral y la estancia hospitalaria en pacientes leves a moderados [ 48].
Un ensayo aleatorizado, controlado y abierto con 199 pacientes con COVID-19 reveló que no se observó ningún beneficio con el tratamiento con Lopinavir-Ritonavir más allá de la atención estándar. Sin embargo, los resultados secundarios de este ensayo mostraron que la mortalidad a los 28 días fue numéricamente menor en el grupo de Lopinavir-Ritonavir que en el grupo de atención estándar, y el grupo de Lopinavir-Ritonavir tuvo una estadía más corta en la unidad de cuidados intensivos (UCI) [ 49 ].
Parece que la combinación de Lopinavir-Ritonavir con interferón β-1b y Ribavirina u otras drogas tendría un mejor efecto que Lopinavir-Ritonavir solo.
Inhibidores de la acidificación endosómica
Cloroquina / Hidroxicloroquina
La cloroquina (CQ) es una base débil, que puede ingresar a las células y acumularse en el lisosoma, la red trans Golgi y otros orgánulos ácidos a través de la protonación, para aumentar el valor del pH y destruir la estructura y función de los orgánulos [ 50 ]. Algunos virus pueden ingresar al lisosoma en las células a través de la endocitosis. La acidez de los lisosomas y la función de las enzimas relacionadas pueden destruir las partículas del virus y hacer que el virus libere ácido nucleico reproducible, infectando así las células huésped. Después de ingresar a las células, la cloroquina puede bloquear la infección del virus al aumentar el pH lisosómico mediante protonación. Por lo tanto, tiene un efecto antiviral de amplio espectro. La hidroxicloroquina (HCQ) es un derivado menos tóxico de CQ que muestra una mejor eficacia clínica que CQ.
La seguridad
La dosis terapéutica y tóxica de CQ / HCQ es estrecha. Los principales resultados toxicológicos iniciados por CQ y HCQ informados están relacionados con la retinopatía, la neuromiopatía y la cardiomiopatía después del uso a largo plazo [ 51 ].
Las dosis utilizadas para COVID-19 son a menudo mucho más altas que el tratamiento de enfermedades reumáticas crónicas [ 52] Por lo tanto, el uso inadecuado de CQ o HCQ puede causar fácilmente efectos secundarios graves.
Un ensayo clínico de fase IIb con 81 pacientes con COVID-19 mostró que los niveles de creatina fosfoquinasa (CK) y creatina quinasa-MB (CKMB) estaban elevados en 13 de 33 pacientes (39,4%) y en 10 de 26 (38,4%), respectivamente. Se observó disminución de la hemoglobina en 11 de 42 pacientes (26,2%) y aumento de creatinina en 16 de 38 (42,1%); no se observó toxicidad hematológica o renal aparente entre estos pacientes [ 53 ].
Aplicacion clinica
CQ es un medicamento ampliamente utilizado para la malaria y las enfermedades autoinmunes utilizado durante más de 70 años. En 2020, CQ se recomendó para la terapia de COVID-19 en el "Nuevo esquema de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (edición de prueba sexta) " emitido por el gobierno chino [ 54 ].
El fosfato CQ es aplicable a pacientes de 18 a 65 años. El modo de administración para pacientes que pesen más de 50 kg es de 500 mg por vez, dos veces al día, con 7 días de tratamiento; para aquellos que no pesen más de 50 kg es de 500 mg, dos veces al día durante el primer y segundo día, y 500 mg, una vez al día durante el tercer al séptimo día, con 7 días de tratamiento.
Investigación antiviral
En 2004 se informó que la cloroquina puede inhibir eficazmente el coronavirus del SARS a nivel celular [ 55 ].
En 2020, los investigadores chinos revelaron que la cloroquina tenía una EC90 de 6.90 μM para las células Vero E6 infectadas con SARS-CoV-2 [ 20 ]. Un ensayo clínico chino con más de 100 pacientes con COVID-19 descubrió que la cloroquina era superior al grupo de control en la reducción de la duración de los síntomas, la exacerbación de la neumonía, incluida la mejora radiológica y la promoción de la seroconversión negativa al virus sin ningún efecto secundario grave [ 56 ]. Otro ensayo clínico aleatorizado con 81 pacientes adultos sugirió que la dosis más alta de CQ (600 mg de CQ dos veces al día durante 10 días) no debería recomendarse para pacientes críticos con COVID-19 debido a sus posibles riesgos de seguridad [53 ]. Un estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo de 1438 pacientes hospitalizados con COVID-19 reveló que el tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina o ambos, en comparación con ninguno de los tratamientos, no se asoció significativamente con diferencias en la mortalidad hospitalaria [ 57 ].
Un estudio observacional comparativo con 181 pacientes con COVID-19 sugirió que no se debería recomendar el uso de hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 que requieren oxígeno [ 58 ]. El análisis de registro multinacional de CQ y HCQ para 96,032 pacientes con COVID-19 reveló que CQ / HCQ se asociaba independientemente con un mayor riesgo de mortalidad hospitalaria [ 59]. A pesar de los muchos estudios observacionales para evaluar la eficacia de CQ / HCQ, no puede excluirse la posibilidad de factores de confusión no medidos, lo que dificulta juzgar el efecto terapéutico de CQ / HCQ.
Inmunorregulante
Interferón
Los interferones (IFN) son citocinas que activan el sistema inmune innato en respuesta a una infección viral. Como fármaco antiviral de amplio espectro, el interferón-α (IFN-α) en sí no tiene actividad antiviral directa, pero el IFN-α puede provocar la síntesis de proteínas que tienen efectos antivirales e inmunomoduladores. Además, el IFN puede mejorar la acción citotóxica específica de las células inmunes en las células objetivo a través de la regulación inmune, conteniendo así la invasión del virus.
La seguridad
En una revisión sistemática que incluye 8 estudios (116 pacientes) del tratamiento con MERS-CoV por interferón, el interferón-α combinado con Ribavirina causó reacciones adversas: dos pacientes tuvieron un aumento de la enzima pancreática y un paciente tuvo una hemólisis obvia después del tratamiento de interferón-α2a combinado con ribavirina [ 60 ].
Aplicacion clinica
El interferón-α (IFN-α) se usa generalmente para el tratamiento de tumores malignos y la prevención y el tratamiento del virus a través de la mejora de la función inmune del cuerpo humano [ 61 ]. El " Nuevo esquema de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (Edición de prueba séptima) " emitido por el gobierno chino recomendó que la inhalación de aerosol IFN-α se pueda utilizar para el tratamiento antiviral de COVID-19 [ 62 ]. El modo de administración para adultos es de 5 millones de U o dosis equivalente, con 2 ml de agua estéril para inyección, por inhalación de aerosol, dos veces al día.
Investigación antiviral
El estudio in vitro demostró que tanto IFN-α como IFN-β exhibieron un efecto antiviral sobre MERS-CoV y SARS-CoV [ 63 , 64 ]. IFN en combinación con Ribavirin mostró un mejor efecto antiviral que Ribavirin solo en la línea de células renales del mono rhesus infectado con MERS-CoV [ 65 ]. Un estudio clínico comparó los efectos clínicos de IFN-α combinado con glucocorticoides y glucocorticoides solos en el tratamiento de pacientes con SARS-CoV [ 66]] Los resultados mostraron que el tiempo de alivio sintomático en la imagen pulmonar del grupo interferón-α se redujo en un 50% (P = 0.001), y la saturación de oxígeno mejoró significativamente.
Un reciente estudio de triple terapia de interferón beta-1b, Lopinavir-Ritonavir y Ribavirin presentó que se observaron diferencias notables en el alivio de los síntomas, acortando la duración de la eliminación viral y la estancia hospitalaria en el grupo combinado [ 48 ]. Sin embargo, aún se investigan más beneficios clínicos y posibles enfoques anticitoquinas de IFN para COVID-19.
Inhibidor de fusión de membrana
Arbidol
El clorhidrato de Arbidol es un fármaco antiviral no nucleósido. Arbidol puede inhibir específicamente el contacto, la adhesión y la fusión de la envoltura lipídica del virus con la membrana de la célula huésped activando la proteína antiviral en el huésped, inhibiendo en las células huésped la replicación del virus.
Arbidol tiene doble actividad farmacológica: por un lado, como fármaco antiviral de amplio espectro, puede inhibir una variedad de virus, incluidos el virus de la gripe, el virus sincitial respiratorio (RSV), el adenovirus (ADV), el virus de la hepatitis C (VHC) y virus de la hepatitis B (VHB); por otro lado, puede activar el sistema inmune, inducir al cuerpo a producir IFN (interferón) y regular la función inmunológica del cuerpo [ [40] , [41] , [42] ].
La seguridad
El efecto adverso general de Arbidol es leve. Las reacciones farmacológicas comúnmente adversas fueron náuseas, molestias abdominales, náuseas con dolor de cabeza y leucopenia, aumento de AKP y aumento de la bilirrubina total.
El estudio retrospectivo para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con Arbidol para pacientes con COVID-19 reveló que no se observaron efectos secundarios aparentes durante la terapia [ 67 ].
Aplicacion clinica
Arbidol se aprobó por primera vez en Rusia en 1993 para el tratamiento de la gripe. Ahora, el medicamento se comercializa en China y Rusia para el tratamiento de la infección de las vías respiratorias superiores causada por los virus de la gripe A y B.
Arbidol se recomienda para el tratamiento de COVID-19 en el "Nuevo esquema de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (edición de prueba sexta) " [ 54 ]. El modo de administración para adultos es de 0.2 g por vez, 3 veces al día, con un tratamiento de hasta 10 días.
Investigación antiviral
En 2019, Arbidol recibió gran atención debido al brote de COVID-19. Los primeros estudios in vitro demostraron que Arbidol tiene el efecto de inhibir la replicación temprana del virus del SARS [ 68 ].
Un estudio reciente in vitro informó que Arbidol inhibió eficazmente la infección por SARS-CoV-2 con EC50 de 4.11 μM, lo que sugiere que Arbidol podría tener potencial para el tratamiento de pacientes con COVID-19 [ 69 ]. Se realizó un estudio retrospectivo para evaluar los efectos antivirales y la seguridad de Lopinavir / Ritonavir y Arbidol en 50 pacientes con COVID-19, lo que indicó que el grupo Arbidol tenía una carga viral más corta en comparación con los del grupo Lopinavir / Ritonavir (P <0.01) y puede tener un mejor efecto antiviral que Lopinavir / Ritonavir [ 67].
Otro estudio retrospectivo con 81 pacientes con COVID-19 reveló que el grupo Arbidol tuvo una estadía hospitalaria más larga que el grupo control, y el tiempo medio para volverse negativo fue similar al control, lo que sugirió que Arbidol podría no mejorar el pronóstico o acelerar el despeje del SARS-CoV-2 [ 70 ]. Sin embargo, una investigación con 69 pacientes inscritos en COVID-19 reveló que Arbidol tenía tendencia a mejorar la tasa de descarga y disminuir la tasa de mortalidad [ 71 ].
Cápsula de Lianhuaqingwen
Aplicacion clinica
Lianhuaqingwen (LH) se utiliza principalmente para tratar la gripe que mostró actividad antiviral y mejoría clínica en series de virus de la gripe. Los síntomas aliviados incluyen fiebre o hiperpirexia, aversión al frío, dolor muscular, obstrucción nasal, secreción nasal, tos, dolor de cabeza, etc. La dosis recomendada para adultos es de 4 cápsulas por vez (0,35 g de potencia / cápsula), tres veces al día.
Investigación antiviral
Desde el brote de la pandemia de COVID-19, los médicos chinos han usado LH para tratar pacientes con COVID-19 común y grave. Como posible agente de tratamiento contra el SARS-CoV-2, la LH mostró una excelente actividad antiviral y antiinflamatoria en el nuevo coronavirus in vitro [ 72 ]. Otro ECA humano presentó que la terapia antiviral estándar combinada con LH puede mejorar de manera significativa en la mayoría de los pacientes comunes de COVID-19 síntomas de COVID-19 como fiebre, tos y fatiga, como así también aliviar los síntomas de la neumonía y acortar en forma notable la duración de los síntomas de la neumonía. sin eventos adversos graves observados [ 73]. Esto proporciona una evidencia preliminar de la actividad antiviral de LH para COVID-19.
La LH y otras medicinas tradicionales chinas también han desempeñado un papel positivo en la eficacia antiviral contra el SARS-CoV-2 durante la pandemia.
Otras opciones para el tratamiento de COVID-19
Además de los medicamentos presentados anteriormente, hay muchos medicamentos prometedores registrados con la intención de descubrir tratamientos efectivos.
Triazavirin (TZV) es un medicamento antiviral de amplio espectro. El ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de Triazavirin para COVID-19 se realizó en China (ChiCTR2000030001), pero no se informaron los resultados de este ensayo.
El danoprevir es un potente inhibidor de la proteasa del VHC (NS3 / 4A) aprobado por la CFDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de China) para tratar a pacientes con hepatitis C crónica.
Un estudio clínico mostró que Danoprevir / Ritonavir podría mejorar significativamente los síntomas respiratorios y la absorción pulmonar obvia de los pacientes con COVID-19 [ 84].
El péptido antiviral oral LL-37 (CAS001) fue otro candidato prometedor y se había utilizado para ensayos clínicos con 11 pacientes con COVID-19. El resultado preliminar mostró que CAS001 tenía un efecto definitivo en la mejora de los síntomas gastrointestinales y es posible que tenga efectos en la mejora de los síntomas sistémicos y respiratorios de COVID-19 [ 85 ].
Baloxavir Marboxil es un profármaco antiviral de reciente desarrollo cuyo metabolito inhibe selectivamente la endonucleasa dependiente de la tapa de la proteína ácida polimerasa del virus de la gripe. Un ensayo controlado aleatorio mostró que Baloxavir Marboxil tenía actividad antiviral in vitro con CE50 de 5,48 μM pero in vivo carecía de efecto virológico y beneficios clínicos en parte debido a concentraciones insuficientes o al pobre efecto antiviral [86 ].
Danorevir / Ritonavir fue el primer régimen de tableta única (STR) basado en inhibidores de la proteasa disponible para el tratamiento de adultos y adolescentes (edad ≥ 12 años) con infección por VIH-1. Este medicamento también se usó para ensayos clínicos para evaluar la eficacia para el tratamiento de COVID-19, pero los resultados no se han informado [ 87 ].
Muchos otros fármacos prometedores también se encontraban bajo ensayos clínicos para pacientes con COVID-19, como Emtritabine (FTC) / Tenofovir alafenamide Fumarate tabletas (TAF) (ChiCTR2000029468), azvudina, Ganovo / ritonavir (ChiCTR2000030000), ASC09 / Ritonavir (ChiCTR2000029st3) (ChiCTR2000030002) y col.